간경변에서 발생하는 문맥혈전증
Portal Vein Thrombosis in Cirrhotic Liver Disease
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Trans Abstract
The decreased production of clotting factors and natural anticoagulants, reduced number and dysfunction of platelets, and an increased level of von Willebrand in liver disease, especially in patients with cirrhosis, create a very fragile balance between blood clots and hemostasis, making them vulnerable to bleeding or thrombosis. In addition to these changes in plasma and platelets, the decrease in portal vein blood flow is a significant cause of portal thrombosis. The occurrence of portal vein thrombosis affects morbidity and survival rates due to various complications, and anticoagulation treatment has recently been recommended to improve blood flow resumption and overall survival through various meta-analyses. We will review the risk factors of portal vein thrombosis, treatment outcomes with anticoagulation, and the adequate selection of anticoagulants, including direct oral anticoagulants.
서론
2011년 Tripodi 등은 만성 간질환 환자에서 응고인자 및 항응고 단백의 감소 및 7번 인자와 본빌레브란트인자의 증가에 따른 새로운 지혈 균형(hemostatic balance)이 이루어지며 이는 매우 깨지기 쉬운 상태여서 쉽게 출혈 혹은 혈전이 발생할 수 있음을 제시하였다[1]. 이외에도 다양한 원인으로 인한 혈소판 감소와 기능 이상이 발생하는데 이를 교정하기 위한 수혈 혹은 약물요법이 일시적으로 혈전 발생 위험을 증가시키는 것도 잘 알려져 있다[2]. 세계혈전지혈학회 과학분과에서는 출혈과 동시에 혈전이 잘 생기는 간경화 환자에서 시술 등을 앞두고 급격하고 과도한 혈소판 교정이 균형을 깨뜨려 혈전을 일으킬 수 있어 이에 대한 진료 지침을 제시하였다[3]. 더불어서 간질환, 간경화, 그리고 간이식 환자에서 시술이나 치료와 관련되지 않은 자발적 문맥혈전증의 발생은 흔한 일이며 이에 따른 이환, 생존 및 이식 간의 생존에 영향을 미친다[4]. 본고에서는 간경화 환자의 문맥혈전증의 위험인자를 살펴보고 이에 따른 치료 접근에 대해 고찰해보기로 한다.
문맥혈전 발생의 위험인자
일반적인 위험인자
간경화 환자에서 문맥혈전증의 발병률과 유병률은 간질환의 중증도와 함께 증가한다. 문맥혈전증의 병인은 여러 가지가 관여하고(Table 1), Virchow의 세 가지 요소의 변경으로 인해 발생한다. 문맥 흐름의 감소, 응고 과다 및 혈관벽 손상이며, 이 중에서 문맥 흐름의 감소가 가장 중요한 역할을 할 것으로 추정한다[5,6].
간경화 환자에서 문맥혈전증의 위험 요소
문맥혈전 발생예측표
2021년 Turon 등은 전향적으로 추적 관찰한 문맥혈전이 없었던 간경화 환자 369명에 대한 분석 결과를 발표하였다[7]. 연구 참여 시와 6개월마다 또는 임상적으로 필요할 때마다 문맥혈전증의 확인을 위한 도플러 초음파 검사를 시행하였고, 문맥혈전증의 확진은 컴퓨터 단층 촬영으로 진행하였다. 29명의 환자에서 문맥혈전증이 추적 중 발생했으며 1년, 3년 및 5년에 각각 1.6%, 6% 및 8.4%의 발생률을 보였다. 낮은 혈소판 수, 문맥혈류 속도 < 15 cm/sec 및 정맥류 출혈의 병력이 문맥혈전증의 발생과 연관된 독립적 위험 인자로 확인되었고, 다른 임상 생화학적, 염증성 및 후천성 또는 유전성 지혈 매개변수 사이의 의미는 발견되지 않았다. 저자들은 이를 토대로 하여 낮은 혈소판수(< 100,000/μL, 4점), 문맥혈류 속도(< 15 cm/sec, 2점), 정맥류 출혈의 병력(3점)의 총점이 5점 이상인 군에서 6년 추적 시 20% 전후의 높은 문맥혈전 발생률을 예측할 수 있다고 결론지었다. 서구에서 흔한 선천성 혈전호발성향증이 유의한 예측인자가 아니었던 점도 강조하였다.
문맥혈전증의 치료
2021년 Valeriani 등[8]은 간경화 환자에서 흔히 발생하는 문맥혈전증을 포함한 내장 정맥 혈전증에서 항응고 요법의 효능과 안전성을 평가하는 메타분석을 시행하였다. 체계적인 검토 결과 총 1,475명의 환자가 26건의 연구(관찰 연구 23건 및 무작위 대조 시험 3건)가 포함되었다. 66.1% 환자는 간문맥의 혈전이 관찰되었고, 38.6%의 환자에서는 다발성 부위의 내장 정맥 혈전이 확인되었다. 6.3개월의 중앙기간 항응고 요법을 받은 환자에서 내장정맥의 재개통은 68%에서 확인되었으며, 혈전 진행은 6%에서 발생하였다. 10%에서 재발성 정맥혈전증이 발생하였고, 6% 환자에서 주요 출혈을 경험하였고, 전체 사망률은 9%였다. 항응고제 치료는 치료 안한 군에 비해서 더 높은 내장정맥 재개통화(상대 위험도 3.19; 95% CI, 1.42-7.17), 더 낮은 혈전증 진행(상대 위험도 0.28; 95% CI, 0.15-0.52), 주요 출혈(상대 위험도 0.52; 95% CI, 0.28-0.97) 및 전체 사망률(상대 위험도 0.42; 95% CI, 0.24-0.73)을 보였다. 간질환 특히 간경화 환자에서 항응고요법의 적용은 특히 출혈위험도를 증가시킬 수 있을지에 대한 우려 속에 결정되며 항응고제 종류별로 출혈위험도에 대한 차이가 있을지에 대한 2002년 메타분석결과가 나와서 소개하고자 한다. Koh 등[9]은(Table 2) 문맥혈전증에 국한하여 기존 비타민 K 길항제인 와파린과 새로운 경구 항응고제를 사용한 11개의 연구를 대상으로 1차 목표는 문맥 재개통화율, 2차 목표는 문맥혈전의 진행, 주요 출혈, 정맥류 출혈 및 사망에 대한 분석을 진행하였다. 총 552명의 피험자가 포함되었고, 새로운 항응고제 군에서 문맥혈전의 더 높은 재개통률(상대위험도 1.67, 95% CI: 1.02-2.74)과 문맥혈전의 낮은 진행위험(상대위험도 0.14, 95% CI: 0.03-0.57)이 관찰되었다. 주요 출혈(상대위험도 0.29, 95% CI: 0.08-1.01), 정맥류 출혈(상대위험도 1.29, 95% CI: 0.64-2.59) 및 사망(상대위험도 0.31, 95% CI: 0.01-9.578)은 새로운 항응고제군과 와파린 치료군 간에 차이가 없었다. 향후 이러한 결과의 입증을 위한 3상 무작위 연구가 필요하다.
간경화 환자의 문맥혈전증 치료로 사용된 새로운 항응고제 연구
간경화 환자에서 항응고요법 시 유의사항
간경화 환자에서 항응고제 치료는 동반되는 출혈 위험 때문에 종종 보류되며, 새로운 항응고제를 적용 시 간기능 저하에 따른 체내 축적 위험도 고려해야 한다. Potze 등[10]은 간경화 환자 30명과 건강한 대조군 30명에서 미분획 헤파린, 저분자량 헤파린, 폰다파리눅스, 다비가트란 및 리바록사반을 추가하기 전과 후에 트롬빈 생성 분석을 수행하여 약물의 항응고 효능을 평가하였고, 다비가트란의 추가는 대조군에 비해 환자에서 내인성 트롬빈 전위의 훨씬 더 현저한 감소를 확인했다(간경화 환자에서 72.6% 감소 대 대조군에서 12.8% 감소, P< 0.0001). 대조적으로, 대조군 혈장과 비교하여 간경변증 환자의 혈장에서 헤파린 및 저분자량 헤파린에 대한 항응고제 반응이 약간 증가하고 폰다파리눅스와 리바록사반에 대한 반응이 감소된 것으로 관찰되었다. 기존의 와파린 사용이 사용 전 이미 늘어난 프로트롬빈 시간을 더 연장하여 적절한 약물 조절이 어려운 상황이므로, 새로운 항응고제별로 모니터링을 할 수 있다면 이를 적용해보는 것이 좋을 것 같다. 2번 응고인자억제제인 다비카트란과 10번 응고인자억제제인 리바록사반은 각각 항 IIA, 항 Xa활성도를 평가하였을 때 간경화 정도에 비해 영향을 받지 않은 것으로 확인되어 치료제로 적용 시 모니터링이 필요하면 항 IIA, 항 Xa활성도를 평가해볼 수 있다[11].
결론
간경화 환자에서 간문맥 혈류의 저류를 주 원인으로 문맥혈전증이 호발하며 이는 간기능과 생존에 영향을 미칠 수 있어 평소 고위험군에서 정기적 모니터링이 필요하다. 문맥혈전증이 확인된 환자에서는 출혈의 고위험군이 아니라면 문맥의 재개통과 혈전재발률의 감소 등을 위해 항응고요법을 적용해볼 수 있다. 이 경우 항응고제의 선택은 기존 비타민 K 길항제인 와파린과 새로운 항응고제 중 선택할 수 있고, 효과와 안전성 측면에서 환자 개개인별로 접근하여 결정하도록 한다.