고형암과 연관된 내장 정맥 혈전증

내장 정맥 혈전증 환자 중 고형암의 비율은 보고에 따라 다양하기는 하지만 약 20-47% 정도로 알려져 있고[2-4], 이렇게 고형암과 연관된 내장 정맥 혈전증은 기저암 상태를 파악하기 위해 시행하는 영상검사에서 우연히 발견되는 혈전증(incidentally detected thrombosis)의 비율이 증상을 동반한 혈전증(symptomatic thrombosis)의 비율보다 높은 점이 임상적인 특징이다[4]. 현재까지 고형암과 연관된 내장 정맥 혈전증 발생의 주요 위험인자는 간암 또는 췌장암, 전신성 전이암, 혈관형성 억제제(angiogenesis inhibitor) 또는 면역조절인자(immune modulator)의 사용, 이전 정맥혈전증의 기왕력 등이 잘 알려져 있다[1,2]. 이 중 간암과 췌장암은 전체 고형암과 연관된 내장 정맥 혈전증의 약 50%를 차지하는 가장 흔한 원인 고형암이다[10,11]. 내장 정맥 혈전증과 연관된 고형암과 관련하여 또 한가지 흥미로운 점은 특별한 원인이 확인되지 않는 내장 정맥 혈전증(unprovoked splanchnic vein thrombosis)이 간암과 췌장암과 같은 복강내 잠재암(occult cancer)의 첫 표지자일 수 있다는 점이다. 덴마크에서 보고된 내장 정맥 혈전증 환자 레지스트리 데이터에서는 특별한 원인이 확인되지 않았던 내장 정맥 혈전증 환자의 약 8% 정도가 첫 진단 이후 3개월 내에 고형암을 진단받았는데, 간암과 췌장암이 역시 가장 흔하게 확인되었다[11]. 이러한 점으로부터 내장 정맥 혈전증이 간암 또는 췌장암과 연관되어 발생할 수 있고, 또 특별한 원인이 확인되지 않는 내장 정맥 혈전증은 이러한 고형암의 조기 표지자일 가능성에 대해서도 고려해야 하겠다.

혈액암과 연관된 내장 정맥 혈전증

만성 골수증식종양(chronic myeloproliferative neoplasm)은 비정상적인 조혈모세포의 클론성 증식을 특징으로 하며, 진성 적혈구증가증(polycythemia vera), 본태성 혈소판증가증(essential thrombocythemia), 일차성 골수섬유화증(primary myelofibrosis)을 포함하는 질환이고, 병인으로 상당수에서 JAK2, MPL, CALR 유전자의 돌연변이와 연관되어 있는 것으로 알려져 있는 질환이다[12]. 만성 골수증식종양은 질병의 경과 중 정맥성 또는 동맥성 혈전증의 발병 위험이 일반 인구 집단에 비해 높다[13,14]. 특히, 내장 정맥 혈전증이 발생한 환자 중 골수증식종양이 기저 원인인 환자의 비율은 Budd-Chiari 증후군과 같은 경우에는 대략 50%, 간문맥 혈전증의 경우에는 약 25%까지 보고되고 있고[15], 반대로 골수증식종양 환자에서 내장 정맥 혈전증의 발생 비율은 10-13%까지 보고되고 있다[16,17]. 이러한 점에서 특별한 원인 없이 내장 정맥 혈전증이 발생한 환자에서는, 특히 Budd-Chiari 증후군 또는 간문맥 혈전증의 경우에는, 골수증식종양과의 연관성에 대한 검토가 필요하겠다[18]. 임상의로서 주의할 점은 보통 골수증식종양에서는 혈액검사에서 혈색소 및 혈수판 수의 증가가 흔히 관찰되는데, 골수증식종양과 연관되어 내장 정맥 혈전증이 발생한 일부 환자에서는 말초 혈액검사에는 이상 없이 내장 정맥 혈전증이 선행하여 발생할 수 있기 때문에, 혈액검사가 정상이더라도 골수증식종양을 배제하지 않고 골수증식종양을 진단하기 위한 분자생물학적 이상을 확인해야 하겠다[19]. 골수증식종양과 연관된 분자생물학적 이상 중 여러 연구들에서 JAK2 V617F 돌연변이가 내장 정맥 혈전증 발생과 강하게 연관되어 있음이 보고되었다[14]. 518명의 내장 정맥 혈전증을 동반한 골수증식종양 환자의 임상적 특성을 분석한 한 후향연구에서는 JAK2 V617F 돌연변이가 전체의 90.2%에서 확인되었고[20], 또 다른 253명의 골수증식종양 환자에 대한 후향연구에서는 JAK2 V617F 돌연변이 대립유전자량(allele burden)에 따른 혈전증 발생률을 비교하였는데, 대립유전자량 상위 25% 환자들에서 혈전증 및 출혈 합병증이 더 많이 발생하는 것으로 확인되었다[21]. 이러한 점들은 JAK2 V617F 돌연변이를 갖는 골수증식종양이 복강내 내장 정맥 혈전증의 발생과 밀접하게 연관되어 있음을 보여준다고 할 수 있겠다.

증상 및 진단

내장 정맥 혈전증의 증상은 침범된 혈관의 위치 및 혈전생성의 급성여부, 기저 혈관들의 해부학적 상태에 따라 다양하여, 무증상일 수도 있고, 증상이 있다고 해도 다른 복강내 질환과 유사하여 구분하기가 쉽지 않은 경우가 많다[1,2]. 대략 30% 이상의 환자에서 내장 정맥 혈전증은 무증상으로 암 병기 설정 및 반응 평가를 위한 복부 영상 검사에서 우연히 발견되는 것으로 보고되고 있다[1,2,10,22].

내장 정맥 혈전증 환자에서 가장 흔하게 관찰할 수 있는 증상은 복통이다[9]. 하지만, 이 복통은 혈전증에 의한 증상일 수도 있고, 또 복강내 고형암으로 인한 증상일 수도 있다. 급성 간문맥 또는 비장정맥 혈전증 환자에서는 급성 문맥압 항진 및 이에 따른 식도정맥류의 발생으로 인해 위장관 출혈도 발생할 수 있다[8,9,23]. 또, 장간막정맥 내 혈전이 급성으로 발생하는 경우 장경색도 발생할 수 있는데, 급성 장경색은 상당수에서 수술적 조치가 필요하며 약 20% 정도에서는 30일 내 사망하는 것으로 보고되고 있다[23]. Budd-Chiari 증후군이나 만성 간문맥 혈전증의 경우에는 간문맥 고혈압 및 간부전에 의해 황달, 발열, 복수, 비장종대, 혈소판감소, 식도정맥류 발생이 관찰될 수 있다[10,24].

내장 정맥 혈전증의 진단은 영상 검사를 통해 특정 내장 정맥의 폐쇄를 확인하는 것이다[1,2,25]. 하지만, 하지 심부정맥혈전증이나 폐동맥 색전증과 달리 증상이 비특이적이고 상당수 환자에서 무증상이며, 연관된 특정 실험실적 표시자가 알려져 있지 않기 때문에, 진단을 위한 영상 검사 시행을 권고할 만한 임상예측모델 역시 알려져있지는 않다[1,2,25]. 현재 내장 정맥 혈전증의 진단을 위한 영상검사는 도플러 초음파 검사(Doppler ultrasonography)와 복부 컴퓨터 단층촬영(computed tomography) 또는 자기공명영상(magnetic resonance imaging)이 이용될 수 있다[25]. 도플러 초음파 검사는 전반적인 복부 상태를 비교적 정확하고 비침습적으로 확인할 수 있는 장점이 있다[25]. 특히, 간문맥, 간정맥 및 하대정맥의 혈전증 시에는 매우 높은 민감도(89-93%)와 특이도(92-99%)를 보고하고 있다[25]. 하지만, 장간막혈전증의 경우에는 장내 공기로 인한 좋지 않은 음향창(acoustic window)으로 민감도(약 70%)가 상대적으로 낮은 것으로 보고되고 있다[26].

복부 컴퓨터 단층촬영 또는 자기공명영상은 현재 내장 정맥 혈전증 진단을 위해 흔히 사용되는 일차 진단 검사로 여겨진다[1,25]. 도플러 초음파 검사가 쉽지 않은 비장정맥 또는 장간막정맥 혈전증의 경우에도 복부 컴퓨터 단층촬영 및 자기공명영상은 높은 민감도와 특이도를 보고하고 있다[25]. 또, Budd-Chiari 증후군이나 간문맥 혈전증에서도 높은 정확성을 보여주어, 도플러 초음파가 불가능하거나 또는 확진할 수 없는 경우에도 유용하게 사용될 수 있다. 게다가 복부 컴퓨터 단층촬영 또는 자기공명영상 검사는 내장 정맥 혈전증의 발생여부뿐 아니라, 혈전증의 범위 및 이와 연관된 합병증 발생여부까지도 확인할 수 있는 장점이 있다[25].

암-연관 내장 정맥 혈전증의 치료

암-연관 내장 정맥 혈전증은 상대적으로 드물게 발생하고, 수행된 대다수의 연구들이 후향적 관찰연구들이어서, 치료에 대한 일목요연한 권고안은 현재까지 존재하지 않는다. 따라서, 치료에 대한 결정은 각각 환자의 임상 상황을 고려해서 개개인에 개별화된 접근이 필요하다[27-29].

현재까지 수행된 내장 정맥 혈전증의 치료에 관한 연구들을 포함한 메타분석의 결과를 보면 항응고 요법은 출혈합병증을 일부 증가시키지만, 기존 내장 정맥 혈전의 재개통률을 향상시키고, 혈전 재발률은 감소시켜서, 전체 생존율을 향상시켰다[30]. 이러한 결과로부터 증상여부와 관련없이 골수증식종양과 연관된 Budd-Chiari 증후군 또는 간문맥 혈전증 환자에서 항응고 요법에 대한 금기가 없는 경우 혈관 재개통률 향상과 혈전 재발률 감소 면에서 항응고요법을 시행해 볼 수 있겠다[28,29]. 하지만, 고형암과 연관된 내장 정맥 혈전증의 경우는 항응고요법 시행 여부 결정 과정이 좀 더 복잡한데, 이는 내장 정맥 혈전증을 동반한 고형암 환자들의 사망률이 다른 원인에 의한 내장 정맥 혈전증 환자에 비해 높고, 또 사망 사유가 내장 정맥 혈전증 및 이에 따른 합병증보다 기저 암의 진행에 의한 경우가 더 많기 때문이다[3]. 따라서, 고형암과 연관된 내장 정맥 혈전증에서는 3개월 이상의 기대여명을 갖는 환자에서 증상을 동반한 급성 내장 정맥 혈전증의 경우 항응고요법을 고려할 수 있겠지만, 기대 여명이 3개월 이내이거나, 무증상의 아급성 및 만성 내장 정맥 혈전증의 경우는 항응고요법의 위험과 이득을 고려하여 환자 개개별로 접근하여 결정해야겠다[27-29].

암환자에서 발생한 하지 심부정맥혈전증 및 폐동맥 색전증의 치료에 관한 여러 국제 치료 지침에서는 급성기 치료를 위해 저분자량 헤파린(low molecular weight heparin), 미분획 헤파린(unfractionated heparin), 폰다파리눅스(fondaparinux), 연장 치료를 위해 저분자량 헤파린 치료를 권고하고 있다[27,28,31]. 또, 최근 대규모 제 3상 임상시험의 결과를 바탕으로 에독사반[32], 리바록사반[33], 아픽시반[34]과 같은 새로운 항응고제들 또한 급성 및 연장 치료 약물로 권고하고 있다[27,28,31]. 하지만, 암-연관 내장 정맥 혈전증에서는 이들 새로운 항응고제에 대한 무작위배정 3상연구 데이터가 부재하기 때문에, 환자들에게 그대로 적용하기에는 근거가 부족한 상태이다. 특히, 골수증식종양 환자들은 새로운 항응고제의 사용에 대한 암-연관 정맥혈전증 연구에서도 충분히 대표되지 못한 반면에, 와파린을 통한 항응고요법은 혈전증 재발을 48-69%까지 감소시키는 것으로 보고되어 왔다[18]. 이러한 이유는 최근 출간된 골수증식종양과 연관된 혈전증의 치료에 관한 유럽 전문가 그룹 합의안에서 암-연관 혈전증임에도 골수증식종양 환자에서 발생한 혈전증의 치료에 여전히 와파린 치료를 권고하고 있다[35]. 하지만, 복약의 편리성 및 음식/약제와의 상호작용 면에서 새로운 항응고제들은 암-연관 내장 정맥 혈전증의 치료에서 여전히 매력적인 약제이다. 이로 인해 암-연관 내장 정맥 혈전증에서 새로운 항응고제의 효과 및 안전성을 알아보기 위한 여러 임상연구들이 현재 진행중이다. 이 중 103명의 비-간경화성 내장 정맥 혈전증 환자에서 표준 용량의 리바록사반 요법의 안전성과 효과를 파악하기 위한 국제, 다기관, 전향 연구가 최근 보고되었다[36]. 이 연구는 고형암 또는 골수증식종양과 연관된 내장 정맥 혈전증 환자도 각각 9%씩 포함하였으며, 치료 후 3개월 이내 2.1%에서 주요 출혈 합병증이 발생한 반면, 6개월째 평가에서 47.3%의 환자에서 폐쇄되었던 혈관의 완전 재개통이 확인되어, 리바록사반도 비-간경화성 내장 정맥 혈전증의 치료에서 대안이 될 수 있음을 보여주었다.

현재 내장 정맥 혈전증의 항응고치료에 대한 국제 권고안에서는 암-연관 급성 내장 정맥 혈전증에서 저분자량 헤파린 또는 새로운 항응고제의 사용을 동등하게 권고하고 있다[29]. 그렇지만, 위장관계 종양, 급성 위장관계 점막 이상, 비뇨기계 종양과 같이 새로운 항응고제 사용 시 출혈 발생 위험이 높은 경우에는 저분자량 헤파린을 사용하기를 권고하고 있다. 이러한 권고안을 바탕으로 암-연관 내장 정맥 혈전증 환자에서 항응고제의 선택은 저분자량 헤파린과 새로운 항응고제 중 선택할 수 있고, 특히, 골수증식종양과 연관된 내장 정맥 혈전증에서는 와파린의 사용도 고려할 수 있으며, 결국 이러한 제제들 중 적절한 치료 약제의 선택은 각각 약물의 효과와 안전성을 고려해서 환자 개개별로 접근하여 결정하는 것이 필요하겠다.